Bệnh bạch cầu cấp myeloid là gì? Các nghiên cứu khoa học

Khái niệm chung về bệnh bạch cầu cấp myeloid (AML)

Bệnh bạch cầu cấp myeloid (Acute Myeloid Leukemia, AML) là một dạng ung thư huyết học tiến triển nhanh, hình thành khi các tế bào gốc tạo máu trong tủy xương mất khả năng biệt hóa bình thường và chuyển thành tế bào ác tính. Các tế bào bất thường này, gọi là myeloblast, tăng sinh ồ ạt trong tủy xương và đẩy lùi quá trình tạo hồng cầu, bạch cầu trưởng thành và tiểu cầu. Sự thay thế mô tủy lành bằng tế bào blast dẫn đến thiếu máu, giảm miễn dịch và rối loạn đông máu.

AML có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp hơn ở người lớn, đặc biệt từ 60 tuổi trở lên. Tốc độ diễn tiến nhanh khiến bệnh nhân thường xuất hiện triệu chứng rõ rệt chỉ trong vài tuần. Do đặc điểm tăng sinh mất kiểm soát của các tế bào blast, AML được xem là một tình trạng cấp cứu trong ung thư học huyết học và cần được đánh giá, chẩn đoán và điều trị ngay sau khi nghi ngờ. Thông tin chuyên ngành và mô tả chi tiết cơ chế bệnh được cung cấp bởi National Cancer Institute.

AML có nhiều phân nhóm sinh học khác nhau, và mỗi phân nhóm có đặc điểm tiên lượng, đáp ứng điều trị và đặc trưng phân tử riêng. Dưới đây là một số đặc điểm tổng quan:

• Sự tăng sinh myeloblast trong tủy xương vượt quá khả năng kiểm soát của cơ thể.
• Sự thiếu hụt các dòng tế bào máu trưởng thành gây biểu hiện triệu chứng đa dạng.
• Mức độ nặng phụ thuộc vào tuổi, cơ chế bệnh sinh và đặc điểm đột biến đi kèm.

Cơ chế bệnh sinh

AML bắt nguồn từ các đột biến tích tụ trong tế bào gốc tạo máu, gây rối loạn hai hoạt động quan trọng: biệt hóa và kiểm soát tăng sinh. Các đột biến này thường ảnh hưởng đến các gen tham gia điều hòa biểu hiện protein phiên mã, tín hiệu nội bào và sửa chữa DNA. Khi tế bào gốc bị sai lệch ở một số gen chủ chốt, quá trình biệt hóa dừng lại ở giai đoạn sớm và tế bào non tiếp tục nhân lên, dẫn đến hình thành quần thể blast bất thường.

Một số biến đổi di truyền lặp lại đã được xác định trong AML. Những bất thường này có thể liên quan đến chuyển đoạn nhiễm sắc thể, đảo đoạn hoặc đột biến điểm. Ví dụ, $t(8;21)$ và $inv(16)$ tạo ra các gen dung hợp mới, gây thay đổi chương trình phiên mã của tế bào. Đột biến $FLT3$, đặc biệt dạng ITD (Internal Tandem Duplication), kích hoạt tín hiệu tăng sinh liên tục, thúc đẩy sự mở rộng quần thể blast. Việc nhận diện các đột biến này có giá trị quan trọng trong tiên lượng và lựa chọn điều trị.

Dưới đây là bảng tóm tắt một số đột biến và ý nghĩa lâm sàng:

Đột biến / bất thường	Đặc điểm	Ảnh hưởng tiên lượng
$t(8;21)$	Tạo gen dung hợp RUNX1-RUNX1T1	Thường tiên lượng tốt
$inv(16)$	Ảnh hưởng gen CBFB và MYH11	Tiên lượng thuận lợi
$FLT3{-}ITD$	Kích hoạt tín hiệu tăng sinh	Nguy cơ tái phát cao

Phân loại AML

Hệ thống phân loại AML hiện đại dựa trên sự kết hợp của hình thái tế bào, kiểu miễn dịch học, di truyền tế bào và đặc điểm phân tử. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) là cơ quan thiết lập hệ thống phân loại được sử dụng rộng rãi nhất. Theo WHO, các thể AML được chia theo bất thường di truyền đặc hiệu, biến đổi liên quan điều trị, bệnh thứ phát từ rối loạn tủy xương, hoặc AML không thuộc các nhóm trên.

Phân loại dựa trên di truyền là yếu tố quan trọng nhất vì có giá trị tiên lượng rõ ràng và định hướng điều trị. Một số thể AML được xác định dù số lượng blast dưới 20%, ví dụ nhóm có chuyển đoạn đặc hiệu như APL (Acute Promyelocytic Leukemia). Việc phân nhóm chính xác giúp bác sĩ dự đoán đáp ứng điều trị, cân nhắc ghép tế bào gốc hoặc lựa chọn thuốc nhắm trúng đích. Tài liệu tham khảo chính thức có thể tìm thấy tại WHO Publications.

Bảng minh họa các nhóm phân loại:

Nhóm	Tiêu chí
AML với bất thường di truyền đặc hiệu	Chuyển đoạn, đảo đoạn hoặc gen dung hợp
AML thứ phát	Xuất hiện sau rối loạn tủy mạn hoặc sau điều trị
AML không đặc hiệu	Dựa vào hình thái và kiểu miễn dịch học

Dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng AML xuất phát từ việc tủy xương không còn khả năng sản xuất tế bào máu bình thường. Thiếu hồng cầu gây mệt mỏi, giảm khả năng gắng sức, da xanh và khó thở nhẹ khi vận động. Số lượng bạch cầu trưởng thành giảm mạnh khiến cơ thể dễ nhiễm trùng, đôi khi là các nhiễm trùng nặng xuất hiện đột ngột. Giảm tiểu cầu làm tăng nguy cơ chảy máu như chảy máu chân răng, bầm tím, xuất huyết dưới da.

Một số bệnh nhân có biểu hiện gan to, lách to hoặc đau xương. Ở vài trường hợp hiếm, tế bào blast xâm nhập da, nướu hoặc hệ thần kinh trung ương. Những biểu hiện này thường khiến bệnh nhân đi khám và được xét nghiệm máu. Kết quả thường cho thấy thiếu máu, giảm tiểu cầu và có thể có sự xuất hiện của blast trong máu ngoại vi.

Dấu hiệu lâm sàng thường gặp:

• Mệt mỏi kéo dài và khó thở.
• Sốt hoặc nhiễm trùng lặp lại.
• Chảy máu bất thường: cam, chân răng, chấm xuất huyết.
• Sút cân và chán ăn.

Các phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán AML dựa vào nhiều xét nghiệm kết hợp để xác định sự hiện diện và bản chất của tế bào blast. Xét nghiệm máu ngoại vi thường là bước đầu tiên, cho thấy thiếu máu, giảm tiểu cầu và sự xuất hiện của blast trong máu. Tuy nhiên xét nghiệm máu không đủ để xác định kiểu AML, do đó bệnh nhân cần sinh thiết hoặc hút tủy xương. Mẫu tủy được đánh giá về số lượng blast, hình thái tế bào và các đặc điểm chuyên sâu khác.

Tiêu chuẩn chẩn đoán AML theo hướng dẫn hiện hành là khi blast chiếm ít nhất $20\%$ tế bào nhân trong tủy xương hoặc máu, trừ một số thể đặc hiệu có bất thường di truyền. Ngoài ra, bác sĩ còn sử dụng các kỹ thuật phân tích miễn dịch bằng dòng chảy (flow cytometry) để phân định kiểu tế bào, nhận diện dấu ấn bề mặt và khẳng định dòng myeloid. Công nghệ này giúp phân biệt AML với các bệnh ác tính huyết học khác có biểu hiện tương tự.

Các xét nghiệm di truyền và phân tử đóng vai trò quan trọng trong định hướng điều trị và tiên lượng. Chuỗi xét nghiệm thường bao gồm:

• Nhuộm nhiễm sắc thể (karyotype) để phát hiện chuyển đoạn hoặc đảo đoạn.
• FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) tìm bất thường mục tiêu.
• Giải trình tự gen để tìm đột biến $FLT3$, $NPM1$, $CEBPA$ và các gen quan trọng khác.

Dưới đây là bảng minh họa quy trình chẩn đoán thường gặp:

Bước	Mục tiêu
Xét nghiệm máu	Đánh giá tình trạng thiếu máu, giảm tiểu cầu, phát hiện blast
Sinh thiết tủy xương	Xác định tỷ lệ blast, đánh giá hình thái học
Flow cytometry	Xác định dấu ấn miễn dịch của blast
Xét nghiệm di truyền	Phân loại và tiên lượng chính xác

Yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân chính xác của AML chưa hoàn toàn được xác định. Tuy vậy nhiều yếu tố nguy cơ đã được chứng minh có liên quan. Một số yếu tố mang tính môi trường, số khác liên quan đến điều trị, hoặc xuất phát từ rối loạn di truyền bẩm sinh. Mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố khác nhau tùy vào cơ địa và thời gian tiếp xúc của từng người.

Tiếp xúc hóa chất là một trong những yếu tố nguy cơ được ghi nhận rõ. Benzene, một hợp chất thường gặp trong công nghiệp, có khả năng gây độc tế bào tủy xương và làm tăng nguy cơ AML khi tiếp xúc kéo dài. Bên cạnh đó, bệnh nhân từng điều trị ung thư bằng hóa trị hoặc xạ trị có nguy cơ mắc AML thứ phát sau nhiều năm. Nhóm này thường có đặc điểm di truyền đặc hiệu và tiên lượng phức tạp hơn.

Một số hội chứng di truyền làm tăng nguy cơ AML. Ví dụ, hội chứng Down, hội chứng Bloom và Fanconi anemia đều có liên quan đến đột biến ảnh hưởng đến cơ chế sửa chữa DNA hoặc ổn định nhiễm sắc thể. Do khả năng sửa chữa DNA bị giảm, các tế bào gốc tạo máu dễ tích tụ đột biến theo thời gian.

• Tiếp xúc benzene dài hạn.
• Xạ trị hoặc hóa trị trước đó.
• Hội chứng di truyền (Down, Fanconi anemia).
• Bệnh tủy mạn tính như MDS (Myelodysplastic Syndromes).

Để xem thông tin chính thức và các thống kê dịch tễ, có thể tham khảo CDC.

Điều trị chuẩn

Điều trị AML thường được chia thành hai giai đoạn: điều trị tấn công và điều trị củng cố. Mục tiêu của giai đoạn đầu là tiêu diệt tối đa blast trong tủy xương để đưa bệnh nhân vào lui bệnh hoàn toàn. Phác đồ được sử dụng phổ biến nhất nhiều năm qua là cytarabine liên tục trong 7 ngày kết hợp anthracycline trong 3 ngày (phác đồ 7+3). Tùy vào từng bệnh nhân, bác sĩ có thể điều chỉnh liều hoặc thay đổi thuốc.

Sau khi đạt lui bệnh, giai đoạn củng cố nhằm loại bỏ tế bào bệnh còn sót lại và giảm nguy cơ tái phát. Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao hoặc trung bình có thể được chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu. Ghép giúp tái lập một hệ tạo máu khỏe mạnh và dựa vào phản ứng miễn dịch của tế bào ghép để loại dần tế bào ác tính. Quyết định ghép dựa trên khả năng dung nạp điều trị, tuổi, bệnh đi kèm và yếu tố tiên lượng phân tử.

Các thuốc nhắm trúng đích ngày càng đóng vai trò quan trọng. Thuốc ức chế $FLT3$ như midostaurin được dùng kết hợp hóa trị ở bệnh nhân có đột biến liên quan. Nhóm thuốc khác nhắm vào IDH1/IDH2 cho thấy hiệu quả ở một số phân nhóm AML. Việc cá nhân hóa điều trị dựa trên giải trình tự gen ngày càng phổ biến.

• Hóa trị tấn công: cytarabine và anthracycline.
• Củng cố: cytarabine liều cao hoặc ghép tế bào gốc.
• Thuốc trúng đích: ức chế FLT3, ức chế IDH1/2.

Tiên lượng và yếu tố ảnh hưởng

Tiên lượng bệnh AML khác nhau tùy thuộc vào đặc điểm di truyền, tuổi, tình trạng toàn thân và đáp ứng điều trị ban đầu. Các bất thường di truyền được phân nhóm thành thuận lợi, trung gian và bất lợi. Nhóm thuận lợi gồm $t(8;21)$ và $inv(16)$, trong khi đột biến $FLT3{-}ITD$ là yếu tố nguy cơ mạnh cho tái phát. Tuổi cao làm giảm khả năng đáp ứng hóa trị do tủy xương suy yếu và bệnh đi kèm nhiều hơn.

Đáp ứng lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công là yếu tố dự báo quan trọng. Bệnh nhân không đạt lui bệnh sau phác đồ đầu tiên có nguy cơ sống còn thấp hơn và cần chiến lược điều trị bổ sung. Phân tích MRD (Minimal Residual Disease) giúp đánh giá mức độ còn sót tế bào bệnh ở mức dưới ngưỡng phát hiện của phương pháp truyền thống, từ đó dự báo nguy cơ tái phát.

Bảng tổng hợp một số yếu tố tiên lượng:

Yếu tố	Ảnh hưởng
Tuổi	Tuổi cao thường tiên lượng xấu hơn
Bất thường di truyền	Quyết định phân tầng nguy cơ
Đáp ứng điều trị ban đầu	Liên quan chặt với tỉ lệ sống còn
MRD dương tính	Nguy cơ tái phát cao

Hướng nghiên cứu hiện nay

Nghiên cứu về AML đang mở rộng theo nhiều hướng. Liệu pháp nhắm trúng đích được cải tiến liên tục nhờ hiểu biết sâu hơn về gen điều khiển tăng sinh và biệt hóa tế bào. Các thuốc tác động vào epigenetic, ví dụ ức chế methyl hóa DNA, đang được thử nghiệm để phục hồi khả năng biệt hóa của tế bào gốc tạo máu. Liệu pháp miễn dịch, bao gồm kháng thể hai đặc hiệu hoặc vaccine chống các kháng nguyên đặc hiệu của AML, đang được đánh giá tại nhiều trung tâm nghiên cứu.

Giải trình tự gen thế hệ mới giúp xác định đột biến ở mức độ tinh vi, từ đó thúc đẩy điều trị cá nhân hóa. Nhiều thử nghiệm lâm sàng tập trung vào kết hợp thuốc mới với phác đồ chuẩn để cải thiện hiệu quả và giảm độc tính. Các nghiên cứu này được cập nhật thường xuyên tại ClinicalTrials.gov.

Các hướng chính đang được quan tâm:

• Liệu pháp miễn dịch tăng cường nhận diện tế bào ác tính.
• Thuốc nhắm trúng đích thế hệ mới.
• Kết hợp điều trị nhằm giảm độc tính hóa trị.
• Tối ưu hóa ghép tế bào gốc.

Tài liệu tham khảo

• National Cancer Institute. Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ). https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/aml-treatment-pdq
• World Health Organization. Classification of Tumours Series. https://www.who.int/publications
• Centers for Disease Control and Prevention. Cancer Prevention and Control. https://www.cdc.gov/cancer
• U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov